Okul, 1888 yılında “St. Paul's College” adıyla merkezi ABD’nin Boston şehrinde bulunan Amerikan Dış Misyon Komiserleri Kurulu’nun (American Board) gözetiminde kuruldu. Eğitim, okulun ilk binası olan Shepard Hall'da başladı. Yapımı 1911 yılında tamamlanan Stickler binası, o dönemde beş katıyla Tarsus'un en yüksek binası oldu. Stickler, Tarsus Amerikan Koleji'nin sembolüdür.
Okul, ilk yıllarında St. Paul Enstitüsü olarak da biliniyordu ancak 1930'dan beri sadece Tarsus Amerikan Koleji adıyla anılıyor. 1923'te Türkiye Cumhuriyeti'nin kurulmasından sonra, hükümet, yabancı okullar tarafından verilen eğitim de dahil olmak üzere eğitimi iyileştirmek, millileştirmek ve laikleştirmek için seferberlik başlattı. Öğretim programına, Türk öğretmenler tarafından öğretilen Türkçe kültür dersleri eklendi. Müslüman ve Türk öğrencileri de kapsayan öğrenci sayısı hızla arttı. Öğretim kadrosu, Amerikalı ve Türk öğretmenlerden oluşmaya devam ederken, öğretim programı laikleşti. Günümüzde TAC, okulun fiziksel bina ve tesislerinin de sahibi olan, kar amacı gütmeyen bir Türk vakfı, Sağlık ve Eğitim Vakfı (SEV), tarafından yönetilmektedir. SEV, 1968 yılında "SEV Amerikan Okulları" olarak anılan UAA, ACI ve TAC mezunları ve Talas Amerikan Ortaokulu mezunları tarafından kurulmuştur. Sağlık ve Eğitim Vakfı'nın misyonu, bünyesindeki uluslararası standartlara uygun bir şekilde faaliyet gösteren köklü eğitim kurumlarının gelişimini ve sürdürülebilirliğini sağlamak ve gelişip değişen dünyaya ayak uyduran, yüksek akademik başarıya ve sosyal farkındalığa sahip bireyler yetiştirmektir.
Tarsus Amerikan Koleji'nde karma eğitim, 1979-1980 eğitim öğretim yılında Hazırlık sınıfına 24 kız, Orta 3 sınıfına 11 kız öğrencinin 506 erkek öğrenciye katılmasıyla başladı. 1983 yılında okul, ilk kız mezunlarını vermiştir. 1986 yılında ise okul, hazırlık sınıfından giren kızlarla en geniş karma mezunlarını vermiştir. Aynı yıl, öğrencilerin hazırlık yılından itibaren kullandıkları yatakhane bölümü kapandı ve 2002'de yeniden sadece erkek öğrenciler için açıldı. 2008 yılında kız öğrenci yatakhanesi de hizmete girdi.